Z obsahu : mýty o HA terapii – vývoj na poli nových produktů – nově objevené mechanismy účinku – strategie účinné léčby – klasické vs. nové kategorie visko-elastózních roztoků
MUDr. Lubomír Exner, MBA
Za rok tomu bude 30 let, co se v muskuloskeletální medicíně objevily intra-artikulární roztoky na bázi HA (kyselina hyaluronová). Přes počáteční skepsi ortopedů a traumatologů si postupně v terapii atrózy především velkých kloubů našly své pevné místo, které bylo postupně ukotveno i díky randomizovaným studiím a meta-analýzám. V roce 2008 pak světlo světa spatřila první peri-artikulární injekce HA, která díky technologii STABHA (Soft Tissue Adopted Biocompatible Hyaluronic Acid – speciálně vyráběná a čištěná pro měkké tkáně) umožnila použití HA ve zcela nových indikacích (tendinopatie, akutní a chronická poranění vazů a šlach) a otevřela tisícům pacientů možnosti efektivní léčby a návratu nejen ke sportovním aktivitám.
Jsou HA produkty stejně účinné ?
Přestože dnes lokální HA-terapie patří mezi standardy klinické medicíny (roztoky HA se dnes používají i např. pro lokální léčbu ulcerózní kolitidy nebo v léčbě zánětů uro-genitálního traktu), panuje kolem složení a účinnosti produktů stále řada mýtů. Dáno je to především 2 faktory : a. molekula HA není klasickou molekulou v „chemickém“ slova smyslu, neboť díky jejímu řetězení vznikají molekulární systémy s naprosto odlišnými účinky , b. pro registraci nových produktů nejsou dosud vyžadovány RCTs, nýbrž jednoduché observační studie. To samo o sobě diskvalifikuje produkty s řádně provedenými studiemi kontrolovanými placebem a umožňuje nadstandardní marketingový prostor kreativním distributorům v jejich argumentaci o „speciálnosti“ zrovna jejich řešení. Připravovaná legislativa MDR v rámci EU vnese do celé situace více přísnosti, takže lze očekávat i jakési pročištění trhu, neboť je plný neúčinných produktů s nízkými výrobními standardy.
Vývoj na poli nových produktů
Zhruba každých 10 let přinese vývoj na poli HA něco skutečně podstatného. Technologie výroby surové HA umožnila zpřesnit molekulární frakce (spektra), které se tak staly dostupnými pro výzkum a následné potvrzení klinických účinků. Díky tomu dnes. produkty s obsahem HA doplněné o další složky (např. pro-kolagenní aminokyseliny), lze cílit nejen na regeneraci hyalinních a synoviálních struktur, ale i na vazivové komponenty, včetně menisků). Vývoj kombinovaných produktů se ukazuje jako klinicky přesvědčivější, než snahy na poli tzv. monoshotů, které z hlediska EBM zůstávají inferiorní a navíc paradoxně vedou často k celkovému poddávkování pacienta.
Nově objevené mechanismy účinku
Kyselina hyaluronová se se svým intenzivním tělesným metabolismem (za 1 hodinu je v těle produkováno asi 1 miliarda molekul této látky) účastní bezpočtu tkáňových, buněčných i imunitních interakcí a tím přispívá k tkáňové plasticitě, novotvorbě nebo regeneraci. Vybíráme jen jakési DESATERO těch nejpodstatnějších mechanismu působení HA v těle:
- Tkáňová a orgánová architektura – elasticita tkání
- Vzájemné „klouzání“ tkání a orgánů – viskozita
- Pro- / Proti-zánětlivý účinek ( + redukce „INFLAM-AGINGU“)
- Hojivé fáze, hojení rány a tvorba „nejizev“ ( + angiogeneze, neurogeneze)
- Buněčná aktivace, proliferace a migrace do cílového místa (včetně mesenchymálních kmenových buněk)
- Buněčná ochrana a anti-aging (inhibice m-TOR, aktivace genů dlouhověkosti)
- Regenerace tkání a ECM (extracelulární matrix, včetně fibrilárních struktur)
- Eliminace ROS a tkáňové oxidace
- Imuno-modulace mnoha způsoby a směry (inhibice TNF-a, NF-kB, změny hladin interleukinů IL-1,6,10,….)
- Hygroskopičnost – navázání a udržení vody ve tkáních a buňkách
Doba, kdy HA byla považována za pouhou visko-suplementaci (dodání viskozity a mechanická ochrana chrupavky) je tedy zjevně dávno pryč. Nové výzkumy a možnosti testovat odlišné molekulární frakce a koncentrace HA poukazují i na nové mechanismy, které se uplatňují v patofyziologii i léčbě artrozy. Zajímavým je např. fakt, že specifické molekulární frakce HA intenzivněji nejen potlačují zánět při atróze (inhibice makrofágů, inhibice imunitních TLR2 receptorů), ale i lépe „budí spící chondrocyty“ k vyšší produkci vlastní HA a hyalinních fibrilárních glykosaminoglykanů v chrupavce. Stejným způsobem lze dnes lépe cílit na metabolismus ECM (extra celulární matrix) chrupavky nebo sub-chondrální kosti. Nové mechanismy lokálních HA-účinků „správně“ sestavených HA-produktů rovněž zahrnují aktivaci a migraci kmenových buněk či výrazné snížení hladin pro-zánětlivých interleukinů (IL-1,- 6, TNF-alfa, NF-kB), které jsou hlavními markery progrese zánětlivé složky artrozy, ale i chronických peri-artikulárních obtíží.
Strategie účinné léčby
Předchozích téměř 30 let klinického využití HA-roztoků a nové technologie výroby HA nám spolu s poznatky o nově objevených mechanismech účinku HA umožnují nově definovat několik základních kroků účinné léčby :
- Kombinace produktů -kombo produky namísto produktové mono-terapie v rámci jediného terapeutického cyklu. To se sice asi nebude líbit většině distributorů logicky obhajujících mono-terapie, avšak výše uvedené informace tézi o superioritě kombinování výrazně podporují. Pokud tuto strategii již používáte, máte náskok před cca 90% ostatních evropských lékařů.
- Kaskádování terapie. Použití molekulární kaskády od nižších po vyšší molekulární hmotnosti (či naopak – u výrazné algické a zánětlivé složky). Vše v rámci jednoho terapeutického cyklu. Kaskádování zajišťuje dobrou novotvorbu HA v synoviální tkáni, cílení na chondrocyty a ECM chrupavky i potlačení nežádoucích imunitních projevů při artroze, které mají negativní dopad na buněčnou a tkáňovou senescenci a degradaci. Ke kaskádování lze dobře využít duální či bifázické produkty.
- Dávková agilita. Cílem terapie moderními HA produkty má být zastavení progrese či regrese tkáňového postižení, nikoli pouhé zlepšení klinického obrazu (bolest, částečné zlepšení funkčních obtíží). Eliminace interleukinů či silná indukce novotvorby HA, probuzení chodrorocytů či tvorba nových vazivových struktur nebude navozena, pokud se spokojíme s cílením na bolest či zlepšení funkčního stavu. Platí zvláště pro monoshoty a jejich použití 1x/půl roku nebo pokračování léčby HA-produkty až když se znovu objeví klinické obtíže, které jasně indikují pokračující progresi onemocnění. Léčba se v těchto případech musí zfrekventnit. Dávková agilita platí především pro intra-artikulární aplikace, u peri-artikulárních apelujeme především na odstranění dávkové „nihility“, neboť řada lékařů peri-artikulární řešení dosud chybně neindikuje vůbec.
- Užití HA–roztoků se silně proti-zánětlivou složkou (mol. hmotnost většinou mezi 3-4 MDa v nezasíťované formě HA i u pokročilejších fází onemocnění a s vysokou frekvencí. I přes pokročilou fázi artrozy (III.-IV. stupeň) lze dosáhnout silné inhibice zánětu, který je zdrojem další progrese a senescence chrupavčité i synoviální tkáně. Pokud se razantně proti-zánětlivě působí i na synoviální tkáň, je schopna udržet „zdravou“ metabolickou aktivitu i při výrazném poškození chrupavky a tím i uspokojivý klinický obraz (ať už pacient čeká na náhradu nebo není indikována).
- „Kombo produky“ či kombo terapie. Původně zdánlivě směšná řešení často nabývají na významnosti v momentě, kdy se prokáže jejich opodstatněnost. Ať už jste zastánci PRP, kombinací HA s chondroitinem, aminokyselinami či perorální aplikace HA v podobě kapslí, je důležité vzít je v potaz. Dobrá empirická medicína je stejně přínosná, jako ta přísně vědecká. Naše práce na poli HA po dobu předchozích 25 let nás v tomto ohledu mnohé naučila.
Autor:
MUDr. Lubomír Exner, MBA